Aug 10, 2023
SLCO1B1 변종 및 안지오텐신 전환 효소 억제제(Enalapril)
과학 보고서 5권,
Scientific Reports 5권, 기사 번호: 17253(2015) 이 기사 인용
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임상 관찰에 따르면 안지오텐신 전환 효소 억제제를 복용하는 중국인의 기침 발생률은 다른 인종 그룹보다 훨씬 높습니다. 기침은 에날라프릴의 가장 흔한 이상반응입니다. 우리는 이전에 에날라프릴 약동학의 개인간 변동성을 결정하는 중요한 요인으로 보고된 SLCO1B1 유전적 다형성이 에날라프릴 유발 기침과 관련이 있는지 여부를 조사합니다. 에날라프릴 말레에이트 10mg을 복용한 본태성 고혈압 환자 450명으로 구성된 코호트에서 기능성 SLCO1B1 변종인 388A > G(Asn130Asp, rs2306283) 및 521T > C(Val174Ala, rs4149056)에 대한 유전자형이 분석되었습니다. 1차 종료점은 기침으로, 참가자가 식별 가능한 원인 없이 에날라프릴 치료 중 기침 및 호흡기 증상으로 괴로움을 겪을 때 기록되었습니다. SLCO1B1 521C 대립유전자는 에날라프릴 유발 기침의 2배 상대 위험을 부여했으며(95% 신뢰 구간[CI] = 1.34–3.04, P = 6.2 × 10-4) 일배체형 분석에서는 기침의 상대 위험이 6.94배인 것으로 나타났습니다( SLCO1B1*15/*15 캐리어에서 95% CI = 1.30–37.07, P = 0.020). 또한, 유전자 용량 효과에 대한 강력한 증거가 있었습니다(521C 대립유전자의 0, 1 또는 2개 사본을 가진 사람의 기침 비율: 28.2%, 42.5% 및 71.4%, 경향 P = 6.6 × 10-4). 우리의 연구는 처음으로 SLCO1B1 변이체가 에날라프릴 유발 기침의 위험 증가와 밀접한 관련이 있음을 강조합니다. 이번 연구 결과는 에날라프릴 치료를 위한 약물유전학적 지표를 제공하는 데 유용할 것입니다.
고혈압은 1차 진료에서 볼 수 있는 가장 흔한 질병이며, 적절하게 치료하지 않으면 뇌졸중, 심근경색, 신부전, 심지어 사망까지 초래합니다1. 고혈압에 대한 인식을 높이고 치료를 개선하면 고혈압 관리가 개선될 수 있습니다2. 에날라프릴은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제로 일차성 고혈압, 심부전, 좌심실 기능 장애 및 만성 신부전의 치료에 사용됩니다. 개인화 또는 정밀 의학의 중요한 구성 요소인 약물유전학은 약물 반응을 결정하는 유전적 변이를 조사하여 약물 효능을 개선하고 약물 부작용을 예방합니다3,4. 고혈압 치료의 효율성과 안전성에 대한 수많은 공통 유전적 다형성은 약물유전학적 또는 약물유전체학적 접근법5,6,7,8,9,10에 의해 확인되었습니다.
ACE 억제제의 일반적인 부작용으로는 기침, 혈청 크레아티닌 증가, 두통, 현기증, 피부 발진 등이 있습니다. 기침은 ACE 억제제의 가장 흔한 부작용이며 약물을 처음 투여한 후 몇 시간 이내에 발생할 수 있습니다11,12. ACE 억제제를 처방받은 환자에게서 보고된 기침 발생률은 5%(서부)에서 최고 50% 이상(중국인)까지 다양합니다. 다양한 기침 발생률에 기여하는 여러 요인에는 표본 크기, 추적 기간, 등록된 환자 집단, 다양한 ACE 억제제가 포함됩니다13,14,15. 인종 차이는 ACE 억제제로 인한 기침 발생에 영향을 미칩니다. 백인에 비해 중국인에게서 기침 발생률이 더 높은 것으로 보고되었습니다16,17. 현재까지 다양한 연구에서 후보 유전자 다형성과 ACE 억제제 유발 기침의 연관성을 조사했지만 ACE 억제제 유발 기침에 강한 경향이 있는 유전자는 확인되지 않았습니다. ACE 억제제로 인한 기침의 유전적 기초는 아직 밝혀지지 않았습니다.
용질 운반체 유기 음이온 운반체 계열 구성원 1B1(SLCO1B1) 유전자는 나트륨 독립적 담즙산 운반체인 유기 음이온 운반체 단백질(OATP1B1)을 암호화합니다. OATP1B1은 간세포의 기저외막에서 특이적으로 발현되며 스타틴22,23,24, 당뇨병 치료제(레파글리니드 및 나테글리니드)25,26, 안지오텐신 II 수용체 길항제(발사르탄 및 올메사르탄)27,28을 포함한 많은 약물의 간 제거에 관여합니다. 및 ACE 억제제(에날라프릴 및 테모카프릴)29. SLCO1B1 유전자에서는 소수 대립유전자 빈도가 5%를 초과하는 총 190개의 일반적인 단일 염기 다형성(SNP)이 확인되었습니다30. 이들 중 일반적으로 발생하는 두 개의 비동의적 SNP(521T > C, Val174Ala, rs4149056 및 388A > G, Asn130Asp, rs2306283)는 OATP1B1 기질의 약동학(PK) 및 약력학(PD)에 변화를 일으키는 것으로 나타났습니다. 우리의 이전 연구23,25. 더욱이, SLCO1B1 유전적 변이체는 최근 연구에서 중국 남성 집단에서 에날라프릴의 PK를 결정하는 중요한 요인인 것으로 보고되었습니다31. 그러나 SLCO1B1 기능적 변이체와 ACE 억제제로 인한 기침 사이의 연관성에 초점을 맞춘 연구는 없습니다.
C and 388A > G) previously reported to have vital effects on the function of transporting activity are pharmacogenetic determinants of the occurrence of cough in essential hypertensive patients treated with enalapril in China./p> G and 521T > C polymorphisms among the coughers and controls are shown in Table 2. The two variants were successfully genotyped in 98.2% (388A > G) and 98.9% (521T > C) of the participants. The two SLCO1B1 SNPs were both conformed to the Hardy-Weinberg equilibrium (P = 0.096 for 388A > G and P = 0.842 for 521T > C)./p> C variant between the coughers and controls was statistically different (17.6% vs. 9.6%, P = 6.2 × 10−4). The combined TC/CC genotypes frequency were significantly higher among coughers than controls (31.7% vs. 18.5%, P = 0.002). In addition, logistic regression was conducted to evaluate the associations between SLCO1B1 genotypes and risk of enalapril-induced cough. As shown in Table 2, compared with the TT genotype, the TC genotype had a markedly increased risk of enalapril-induced cough (adjusted OR = 1.92, 95% confidence interval (CI) = 1.19–3.09, P = 0.007) and the 521CC genotype conferred a nearly 6-fold risk for enalapril-induced cough (crude OR = 6.37, 95%CI = 1.22–33.37; adjusted OR = 5.67, 95%CI = 1.07–30.16). In contrast, we didn't find any significant association between 388A > G polymorphism and the risk of enalapril-induced cough (P > 0.05). When the 388A > G AA homozygotes was used as the reference, the adjusted OR (95% CI) for AG, GG and G allele carriers (AG/GG) were 0.67 (0.32–1.42), 0.65 (0.32–1.34) and 0.66 (0.33–1.34), respectively. As a significant effect of sex on the risk of enalapril-induced cough was observed, we further analyzed the association of SLCO1B1 genotypes separately by sex (Table 3). We found that the association between SLCO1B1 388A > G genotypes and enalapril-induced cough remained not significant both in men and women. For the SLCO1B1 521T > C genotypes, in male patients, the risk of enalapril-induced cough in SLCO1B1 521C allele carriers was higher compared with TT genotype carriers, with marginal significance (OR = 2.06, 95%CI = 0.92–4.62, P = 0.065), while female patients were still strongly associated with SLCO1B1 521T > C genotypes distribution (OR = 2.04, 95%CI = 1.16–3.60, P = 0.012)./p> C allele and statin-induced side effects32. Thus, we sought to find a similar association of SLCO1B1 521T > C with the enalapril-induced cough. In the current study, strong evidence was indeed found for a gene-dose effect: the percentage of coughers increased with the increasing numbers of SLCO1B1 521T > C risk allele. For the SLCO1B1 521C allele non-carriers (n = 344), carriers of one 521C allele (n = 94) and carriers of two 521C alleles (n = 7) the proportions with the cough were 28.2%, 42.5% and 71.4% respectively (trend P = 6.6 × 10−4) (Fig. 1)./p> C) on the enalapril-induced cough./p> C genotypes (TT, TC, CC) are presented. On Y-axis the incidence of enalapril-induced cough is presented as percentages (%). CI, confidence interval; OR, odds ratio/p> G and 521 T > C, in our population./p> C; Val174Ala) substantially alters the risk of enalapril-induced cough in the Chinese population from the perspective of enalapril PK. The results indicate that the risk of enalapril-induced cough in CT heterozygous and CC homozygous carriers are nearly 2-fold and 6-fold higher compared to the TT wild type carriers. Furthermore, there is strong evidence for a gene-dose effect with the association between 521T > C polymorphism and cough. However, the 388A > G SNP is not significantly associated with enalapril-induced cough. The haplotype analysis results suggest that SLCO1B1 *15 (388G and 521C) haplotype may be a risk factor for enalapril-induced cough./p> C polymorphism appeared consistently functional, but results regarding the in-vitro functional effects of the 388A > G variant, which may make the transport activity increase, decrease, or not change, were conflicting33. In China, the 521T > C variant was reported to be an important determinant of the PK of enalapril, whereas no significant effect on the PK of enalapril was found for the 388A > G polymorphism31. Consistent with the pharmacokinetic effects, our finding showed only the SLCO1B1 521T > C variant was significantly associated with enalapril-induced cough./p> C, are recommended for a lower dose (40mg daily) because the myopathy risk is increased in these individuals. If optimal efficacy with a lower dose is not achieved, an alternate agent should be considered. Our pharmacogenomics study regarding the association between SLCO1B1 genetic polymorphisms and ACE inhibitor enalapril-induced cough may add a novel potential for implementation of SLCO1B1 pharmacogenetics into clinical practice./p> C polymorphism was associated with an increased risk of enalapril-induced cough. In the future, if confirmed, genotyping of SLCO1B1 variants may be useful to achieve the benefits of enalapril treatment more effectively and safely. The association between SLCO1B1 genetic polymorphisms and enalapril-induced cough may result from the PK mechanism, which ultimately control the plasma levels of enalapril./p> C and SLCO1B1 c.388A > G using the matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) and Sequenom MassARRAY system (Sequenom, San Diego, CA, USA). Genotyping was determined without knowledge of the controls/coughers status of subjects. The accuracy of the two SNPs genotyping data was validated by PCR-products directed sequencing of 5% masked, random samples of the patients./p>
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